情報誌 花王ハイジーンソルーション No.21
(2020年8月)

特集1 新型コロナウイルス感染症 ~疫学情報を読み解くための基礎知識~

防衛医科大学校 防衛医学研究センター
広域感染症疫学・制御研究部門
加來 浩器 先生

はじめに

 2020年7月現在、われわれ人類は、この1月に突如として出現した新型コロナウイルス感染症(COVID-19)にかき乱された生活を余儀なくされている。当初は中国の湖北省武漢市の海鮮市場に関連した動物由来感染症であり、ヒト-ヒト感染はあったとしても限定的であると報告された1)。日本でも1月15日に横浜において最初の輸入症例が確認された2)。しかし、やがて家族内感染や医療関連感染が確認されるようになると、容易にヒト-ヒト感染すると修正され、さらに1月31日(日本時間)にはWHO事務局長が「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態(PHEIC:Public Health Emergency of International Concern)」を宣言するに至った3)。日本では、1月27日に本疾患を感染症法での指定感染症に規定(2月1日から適用)し、武漢からのチャーター便や横浜でのクルーズ船対応が行われた。2月14日ごろから国内感染事例が散発しはじめ、16日に政府専門家招集、25日に政府基本方針の決定、クラスター対策班設置、27日には3月2日からの全国一斉休校が決定された。そして、3月11日にWHOにより世界規模のパンデミック状態であると宣言されると、国内では13日に新型インフルエンザ等対策特別措置法が改正され、4月7日から同法に基づく緊急事態宣言(5月25日まで)が発せられた。都道府県ごとに外出の自粛や営業休止などの要請が行われるなど大きな制約を受けた。そして6月からは「新たな生活様式」や「接触者確認アプリCOCOA」を活用し、第2波、3波に備えているという状態である。このように我々は新興感染症である新型コロナウイルス感染症と現在進行形の対応を行っているところである。そこで本稿では、新型コロナウイルス感染症を正しく捉えるために必要な基礎知識や疫学データの見方についてまとめてみることにする。

新興感染症の特徴

 新興感染症は、文字通り人類にとって初めての病原体による感染症である。多くの場合が動物の疾病が種を超えて人間に伝播した結果だと考えられており、森林開発などに伴う未開の地への人類の立ち入りや地球温暖化による環境の変化が関与している。何らかの事故によって実験室から漏出したり、実験者が感染する事故のことをバイオセーフティ事故というが、過去に旧ソ連での炭そ菌漏出事故(1979年)や、米国でエボラレストンによる感染事例(1989年)が起こったことがある。感染者の存在は、重症な患者を既知の検査で除外していく過程で浮き彫りになるために、「原因不明の重症化患者がある地域に集積していること」として報じられることが多く、疫学情報が唯一の診断の手掛かりとなる。感染源・感染経路が不明であるために、院内感染が起こることも多い。検査法が開発されても当初は行政検査として行われるために、ある症例定義に当てはまらないと検査の対象とならないことが多い。治療法は対症療法が行われるが、特異的な治療薬が開発された場合は倫理的に実験的段階で使用されることがある4)

新型コロナウイルス(SARS-CoV2)の特徴

 新型コロナウイルス感染症の病原体は、2020年2月7日に国際ウイルス分類委員会がSARS-CoV2と命名した。急性重症呼吸器症候群SARSや中東呼吸器症候群MERSの病原体と同じくβコロナウイルスに属し、脂質でできた膜(M:Membrane)を有している。これがアルコールや界面活性剤に溶解するのでウイルス粒子が不活化されるとされている。膜には、エンベロープ蛋白(E蛋白)とスパイク蛋白(S蛋白)が存在し、電子顕微鏡で王冠(コロナ)のように見えることからウイルスの名前が由来している。S蛋白が宿主細胞のレセプターと結合することで細胞膜と融合し、ウイルスの細胞内への侵入が開始される。宿主細胞のレセプターは、アンギオテンシン変換酵素2(ACE2:Angiotensin Converting Enzyme2)であり、S蛋白と結合する部分をレセプター結合部(RBD : Receptor Binding Domain)と呼ばれている。このACE2は、肺、心筋、腎臓、大腸の細胞に見られ、これらがウイルスの標的細胞となる5)。(図1)

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図1 SARS-CoV2の構造とACE2レセプター

感染源と感染経路

 ウイルスの本来の宿主動物は不明であるが、SARSの宿主とされているキクガシラコウモリや、密輸寸前に保護された希少動物のセンザンコウからSARS-CoV2に類似のウイルスが検出されたことから、これらの動物の関与が指摘されている6)
 現在のところ中国以外の国には本来の宿主動物はいないと考えられるので、感染したヒトとその排泄物が感染源である。環境中のウイルスは、比較的長期間残存できることが判明した7)。(最長でエアロゾルで3時間、銅の表面で4時間、段ボールの表面で24時間、プラスティック、ステンレスの表面で72時間)
 感染者は、発症する2日前から呼気中にウイルスが排出しており、ヒトへの感染性があることが疫学調査の結果から判明した。このような人とマスクなどの予防が無い状態で接触した場合には、濃厚接触者として健康観察またはPCR検査の対象者となる。
 主な感染経路は、患者の飛沫の吸入や患者との直接・間接接触による感染であるが、閉鎖空間でエアロゾルが発生するような医療行為が行われる場合には空気感染が起こることもある。また、ウイルスに汚染された食品や水を介した感染の可能性もある。

基本再生産数、実行再生産数

 基本再生産数(R0:Basic Reproduction Number)とは「感染力のある1人の感染者が、全く免疫を有さない集団において他の人に感染させる人数の平均値」であり、何も対策を取らなかった時の病原体が有する値である。WHOは中国内外のデータから2-2.5とした。一方で、実効再生産数(Rt:Effective Reproduction Number by time dependent variation)とは、「感染力のある1人の感染者が、さまざまな対応策をとった状態で、実際に新たな人へ感染させた人数の平均値」である。時間が経過するとすでに免疫を有する人が増え、逆に感受性者は減少する。また対応策が成功すれば減るし、失敗すれば増加に転じてしまう。これが1を下回れば収束に向かうとされる。緊急事態宣言の発令や解除の指標ともなった。

症例致死率、死亡率(人口あたり)、超過死亡数

 症例致死率とは、「症例」と定義された人の中での死亡者数の割合でありCFR(Case Fatality Ratio)と表現される。しかしここでいう「症例」は、国・地域による検査体制で異なってくることや、同じ国・地域であったとしても迅速診断キットの普及などにより検査対象者が増え、無症状者を含む陽性者数(報告者数)も増えてくるので、その時々で意味が異なっていることに注意しなければならない。具体例としては、2月の初めの中国の武漢市と、同時期の北京や上海など武漢市以外の都市とでは、前者は比較的重症の受診患者を対象にしていたのに対して、後者では武漢からの来訪者を中心に封じ込めの目的のために軽症者にも検査を行っていたなど対象者が異なっていたことが挙げられる。日本においても緊急事態宣言下の4月には接触者相談センターを経由して検査対象者を絞り込んでいたが、6月には東京で「接客を伴う会食」に関連した高リスク者を対象に迅速検査が行われたなどの例がある。
 死亡率は、通常、「一定期間中の死亡者数」を「その地域の人口」で除したもので、Death rate又はMortality Rateという。したがって、都道府県での比較や国での比較が可能となる。10万人対や100万人対で使用されることが多い。(図2)
 超過死亡数は、平年の死亡者数の予測値(通常、5年の平均をとることが多い)から超過した死亡者数のことで、Excess deathという。これによって、新型コロナウイルス感染症の流行によってもたらされた直接的・間接的な影響を知る指標となる。図3では、米国における2018年1月のインフルエンザ、2020年のCOVID-19による超過死亡を見ることができる。8)

症例致死率

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百万人対の死亡者数

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図2 都道府県ごとの症例致死率の死亡者数の比率

超過死亡者数とは、「直接・間接を問わずある疾患の流行が無ければ、
回避されたであろう死亡者の数」

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図3 超過死亡(Excess death)について

検査の感度・特異度

 新型コロナウイルス感染症の診断は、当初は行政検査としてのPCR検査に頼らざるを得なかったわけであるが、その際に検査の「感度」や「特異度」が大きな問題となった。ここでいう「感度」とは、その検査法によって患者を正しく陽性と判断する能力のことである。具体的には、ある病原体が含まれる100本の試験管をその検査で行った場合に、何本が正しく陽性と判断されるかという意味である。一方で「特異度」とは患者でない人を正しく陰性と判断できる能力のことである。すなわち、患者ではない人からの検体を100本検査した際に、正しく陰性と判断された本数となる。(図4)

疾患Xの患者検体(100)

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患者を正しく陽性と判断する能力
感度 95%

図4 検査法の感度と特異度

疾患X以外の患者検体(100)

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患者でない人を正しく陰性と判断できる能力
特異度 97%

 一時、PCR検査の感度は、低いのではないかと問題視されたことがあったが、通常のPCR検査(逆転写及び遺伝子増幅の反応時間を1時間以上とした場合)は、50コピーのウイルスゲノムが含まれていれば、確実に陽性と判定されるものである。しかしその反応時間を15分~1時間未満、15分未満とした場合は、それぞれ検出限界が100コピー、200コピーになるという9)。したがって、検査法そのものの「感度」が問題というのではなくて、むしろどこからどのような検体を採取するか、発病してからいつの段階で検体を採取するのか、だれが採取するのかという検体採取上の問題が大きく関係してくる。Nandiniらは、呼吸器からのウイルス粒子の分離は発症の1週間前から始まり、そのピークは発症時で、2週目には分離されなくなる。PCR検査では、上気道検体(鼻咽頭ぬぐい液)と下気道検体(気管支肺胞液・喀痰)とでは、両者とも発症後の数日後が最も検出率が高くしかも同等であるが、2週目以降はともに低下し3週目以降では上気道検体からは急速に検出率が低下する。糞便からの検出は2週目をピークとして徐々に減少するが、6週を経ても検出されるとしている10)。(図5)

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図5 症状の発現の関連からみたSARS-CoV-2感染の診断テストにおける経時的な推定変動(文献9より引用)

新型コロナウイルス感染症の検査の進め方

 患者を検出するための検査は、通常、スクリーニング検査によって疑い例をふくむ可能性の高い人を幅広く選定(真の陽性者を漏らさないように)した後で、確定検査によって確実に非患者を除外し、真の患者をあぶりだすという具合に2段階で行われる。したがってスクリーニング検査では感度が高い検査を、確定検査では特異性が高い検査が必要となる。新型コロナウイルス感染症の検査においては、帰国者・接触者相談センターでの相談や医師が診察により可能性が高いと判断することがスクリーニング検査に該当し、これらの対象者に対してPCR検査などを実施するのが確定検査となる。(図6)

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図6 新型コロナウイルス感染症の検査の進め方

 確定検査としてのPCR検査において、陽性と判断された人の中で真に患者である割合を示すいわゆる陽性的中率はどのようになるだろうか。PCR検査法の感度が80%、特異度が99%であると仮定して計算すると、図7のようになる。
 まず、患者が少ない時期(例えば発生早期又は緊急事態宣言解除後)でその有病率を1%と仮定した場合、1000名の検査対象者のうち、患者は10名となる。感度が80%なので検査陽性者はそのうち8名である。一方で残りの990名において、検査陰性者は特異度が99%なので980名、陽性者は10名である。したがって検査陽性者の総数は18名となり、そのうち真の患者は8名であるので、陽性的中率は44.4%と計算される。しかしながら患者が多くなった時期(緊急事態宣言下など)で有病率を10%と仮定すると、同じ検査法を用いた場合でも、陽性的中率は89.9%と各段に増加する。このように流行に応じて陽性的中率は変化し、流行していない時期には偽陽性率が高くなる(はずれが多くなる)ことがわかる。
 また、検査で陰性と判断された人の中で真に患者でない割合のことを陰性的中率と言うが、有病率が高まると低下する傾向にあるものの、さほど大きな変化ではない。
 このように検査の有用性のなかでも陽性的中率は、その疾患の流行度合いに左右されることに留意しなければならない。

PCR検査が感度80%、特異度99%とした場合
有病率が1%(発生早期又は緊急事態宣言解除後)
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有病率が10%(緊急事態宣言下など)
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図7 新型コロナ感染症の検査の進め方

PCR法等の問題点

 PCR法やLAMP法などの遺伝子検査は、そのまま感染性のウイルス粒子を保有することを意味するものでないことに留意する必要がある。すなわち図5のようにウイルスが分離されなくなった時期にPCRでは陽性となる期間が存在するのである。また、その取扱いには専用の機器と熟練した人材が必要であること、検査が判明するまでには検体採取から検体の搬送、検査の実施を含めて数時間から約半日の時間を要すること、さらに鼻咽頭や咽頭のぬぐい液の検体採取時に医療従事者が感染する危険性があったことが問題となっていた。そこで、患者本人が唾液を採取する方法が考案されて、検体での感度や特異度が検討された。その結果、発症から9日以内の症例では、唾液を用いた場合と鼻咽頭ぬぐい液を用いた場合とで高い一致率(75-100%)が認められたことが判明した11)

抗原検査、抗体検査

 抗原検査には、測定機器を使用した化学発光酵素免疫法(CLEIA)による定量抗原検査と酵素免疫測定法(EIA)を原理としたイムノクロマト法による簡易抗原検査(迅速キット)がある。前者では鼻咽頭ぬぐい液と唾液を検体として使用できるが、後者では唾液は使用できない。また前者ではPCR検査等と同様に無症状者に対しても診断することができるが、後者では使用できない。一方で前者ではPCRと同様に専用の機器があるところまで採取した検体を運ぶ必要があるが、後者ではその場において30分程度で結果を出すことができる。
 ​有症状者に対しては、発症から9日以内であれば両者ともに診断ができるが、発症から10日以降であっても前者であれば単独で診断ができるとされている。(表1)​
 抗体検査は、IgG単独、IgM及びIgG両者を測定するものなどが市販されているが、発症後2週間で陽性化するなど、診断の目的として単独で用いることは推奨されていない。しかしながら、WHOは疫学調査などで活用される可能性があるとしており、厚生労働省も一般住民を対象とした抗体保有調査として用いている。​12)

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表1 診断のための検査法と検体、検査対象者について​

クラスター対策班の活動

 厚生労働省は、地方自治体において小規模のクラスターが散発しているなかで自治体のみでの対応に限界があるとして、2020年2月25日に新型コロナウイルス感染症クラスター対策班を設置し、患者クラスターの発見、感染源・経路の探索、感染防止対策の実施をサポートすることにした。通常、新興感染症が発生すると、その患者との濃厚接触者を同定し、最大潜伏期間の間、自宅隔離(ホーム・クァランティン)による健康観察を行う。このことで2次感染の封じ込めと早期の患者把握・対応を同時に行うことが可能となる。卑近な例をあげると、2014年に西アフリカで発生したエボラウイルス病の際の対応である。
 今回は、これに加えて、患者の潜伏期にさかのぼってリスクのある曝露の機会を洗い出し、そこからクラスターの可能性とリンクのある患者を掘り起こすという活動を行った。このことにより、次のクラスターの発生を未然に防止することが可能である。この施策は、日本独自の取り組みであり、その成功は世界中から高く評価されている。
 ITを駆使した患者早期発見の取り組みとして、6月下旬から新型コロナウイルス接触確認アプリ(COCOA:Contact- Confirming Application)の活用がある。これは、お互いにわからない形で接触した可能性について通知される仕組みで、患者と14日以内に1メートル以内15分以上接触した可能性がある人に対して、携帯端末に通知が届くシステムである。これにより、症状に応じて検査や受診などを早期に実施することが可能となる13)。多いに期待されるツールである。

発症曲線、報告日曲線の違い

 患者の発生状況は、グラフにして図示されることが多いが、その目的に応じて使い分ける必要がある。横軸に発症日を縦軸に新規患者数をとったヒストグラムは発症曲線と呼ばれ、発症の推移や動向を示すだけでなく、潜伏期にさかのぼった期間における曝露の機会の推定に利用することができる。しかし、無症状病原体保有者が検知されてもグラフに反映できないという欠点もある。報告日曲線は、感染経路不明者を色分けして図示することにより、感染制御に関する評価を行うことが可能である。しかしながら、その日に報告された結果は2~4週前の曝露の結果であることに留意する必要がある。

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図8 発症曲線と報告日曲線

おわりに

 日本では、2020年5月25日に緊急事態宣言が解除となり、8月現在、ふたたび感染者が増加の傾向を呈している。このような状況であるがゆえに、われわれはいわゆるWith コロナの時代をうまく切り抜けていくために、疫学情報を上手に読み解き“正しく恐れて対応”していくことが求められているのだと思う。

1) WHO.Novel Coronavirus-China, Disease outbreak news Update, 12 Jan.2020, Emergencies preparedness, response.
2) 神奈川県.発生状況(1から24例目),新型コロナウイルスの感染した患者の発生状況.
3) WHO. Timeline of WHO’s response to COVID-19. Coronavirus disease(COVID-19) pandemic. 
4) 加來浩器.海外で発生する感染症と感染対策(総論).臨床病理.64(9).1016‐24, 2016
5) David Goodsell. SARS-CoV2 spike, Molecule of the Month. PDB-101, doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2020_6 
6) Tommy Tsan-Yuk Lam, Ja Jia, et al. Identifying SARS-CoV2-related coronaviruses in Malayan pangolins. Nature (2020)
7) N v Doremalen, et al. Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1.NEJM, Apr.2020

8) CDC.Excess Deaths Associated with COVID-19.National Center for Health Statistics. 
9) 国立感染症研究所.新型コロナウイルス2019-nCoV)の遺伝子検査法の性能評価について,令和2年3月13日.
10) Sethuraman N, Jeremiah SS, Ryo A. Interpreting Diagnostic Tests for SARS-CoV-2. JAMA. 2020.
11) 厚生労働省.唾液をもちいたPCR検査の導入について.令和2年6月2日.
12) 厚生労働省.新型コロナウイルス感染症に関する検査について.
13) 厚生労働省.新型コロナウイルス接触確認アプリ(COCOA)COVID-19 Contact- Confirming Application.


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